Dentro de la búsqueda continua del analgésico 'perfecto'

¿Y si la forma más eficaz de mitigar la actual crisis de opioides, que cobra la vida de? 130 personas en los EE. UU. Todos los días, ¿no se está eliminando los opioides por completo, sino desarrollando un tipo de opioide completamente nuevo? ¿Un analgésico perfecto que no es adictivo y es 10 veces más efectivo para tratar el dolor crónico que la morfina?

Sé lo que estás pensando: suena como la obertura orwelliana para la próxima ola de Big Pharma de demasiado bueno para ser verdad porque son analgésicos que en realidad diezman la vida en solo en 2017 , más de 47,000 personas murieron por una sobredosis de opioides.Pero para los farmacólogos encerrados en el laboratorio que buscan formas de remediar la crisis de los opioides, que se llevan a cabo convenientemente a instancias de corporaciones farmacéuticas - la mejor solución no es necesariamente reducir las prescripciones de opioides. En cambio, su solución es combatir el fuego con una variación de la misma llama.

No es una teoría nueva; de hecho, hace casi 13 años que se envió una búsqueda de opioides no adictivos. Alrededor de 2006, el profesor Mei-Chuan Ko y su equipo de la Facultad de Medicina de Wake Forest descubrieron que, a diferencia de la morfina, los analgésicos [analgésicos] que activaban dos receptores opioides diferentes no inducían dependencia en primates no humanos. “Fentanilo, morfina, oxycontin, este tipo de analgésico opioide, se unen principalmente a receptor mu [opioide] [considerado una puerta de entrada a la drogodependencia] ", dice Ko." Pero para nuestro compuesto [AT-121], se unen al menos a dos receptores [opioides] diferentes. Uno es mu y el otro es NOP . Entonces, algunas personas podrían llamarlos bifuncionales. ”

El resultado de este compuesto opioide bifuncional, según Ko, es que el paciente requiere una décima parte de la dosis clínica de morfina. "Ese es el primer hallazgo emocionante", dice. "El segundo hallazgo es, w Sabemos por un estudio científico que todas las drogas abusadas, hasta cierto punto, causan liberación de dopamina. Esa liberación específica de dopamina es uno de los mediadores clave de la euforia, un mecanismo subyacente al potencial de abuso de cualquier sustancia ". Pero en el caso deeste compuesto recientemente desarrollado, dice Ko la activación del receptor NOP podría inhibir la liberación de dopamina, lo que podría interferir o bloquear los efectos reforzantes o gratificantes de cualquier sustancia de abuso. "Entonces, cuando necesita una décima parte o menos de una dosis, y al mismo tiempo, sabe quela activación del centro NOP también podría interferir con la liberación de dopamina o la función de las neuronas de dopamina, este tipo de fármaco puede hacerlo menos adictivo, en comparación con los analgésicos opioides usados ​​clínicamente ”, explica Ko.

Para poner esto en contexto, el fármaco recientemente desarrollado por Ko, si se aprueba, sería nada menos que un milagro médico para los estimados 50 millones Adultos estadounidenses que sufren de dolor crónico. Atrapados en medio de la lucha contra el abuso de opioides, aquellos que sufren de dolor crónico a menudo caracterizado como el “ discapacidad invisible ”y definido como cualquier dolor que dure más de seis meses no solo buscan analgésicos para aliviarlos, están desesperados por cualquier cosa que les permita tener algo parecido a una vida normal.

Para aquellos que nunca han experimentado dolor crónico, la enormidad de su impacto puede ser difícil de comprender. "Tengo una sensación como limaduras de metal debajo de mi piel", Mary, una mujer de 70 años que sufre de cáncer de mama,dijo MyPainFeelsLike.com . “Pulsa como ondas que van y vienen. A veces el dolor es tan fuerte que me hacen llorar”. Desafortunadamente, la actual represión de los opioides ha dejado a muchos pacientes legítimos como Mary varados. “Lo hice asílejos ”, dijo Rita Kimbrel, una paciente de dolor neurogénico de 57 años, al Informe nacional sobre el dolor en 2017. "Todavía no estoy listo para morir, y algún día recuperaré oxycontin para poder funcionar. Ni siquiera mi mejor amigo sabía que lo estaba tomando".

Este anhelo desesperado de matar el dolor, ya sea haciendo agujeros en la cabeza para aliviar la presión, sacrificando animales o los ancianos práctica egipcia de poner anguilas eléctricas sobre las heridas de los pacientes - es, por supuesto, una lucha humana tan antigua como el dolor mismo. Opiáceos, específicamente rastrea sus orígenes hasta los primeros años de la civilización humana con el cultivo de la adormidera, descubierto por primera vez en Mesopotamia alrededor del 3400 a. C. .

Fue el aislamiento de morfina, el precursor de todos los demás opioides, por un científico alemán Friedrich Sertürner en 1803, sin embargo, eso finalmente conduciría a la primera iteración moderna de una epidemia de opioides. "En la segunda mitad del siglo XIX, los científicos habían comenzado a buscar una forma menos adictiva de morfina, y en 1874, un inglésquímico nombrado Alder Wright primera heroína refinada a base de morfina ”, informa History.com . "La droga estaba destinada a ser un sustituto más seguro de la morfina". De hecho, 16 años después, la compañía farmacéutica alemana Bayer comercializaría la heroína como un sustituto de la morfina menos adictivo para el tratamiento de niños que padecen tos y resfriados.Como resultado, la adicción a la heroína en los EE. UU. y Europa Occidental se disparó.

“Después de esa [epidemia], muchos médicos tuvieron lo que llamarían opiofobia” dice Andrew Coop , decano asociado de asuntos académicos en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland . Eso es, hasta que, según Coop, ocurrieron tres cosas fundamentales que cambiarían para siempre el alcance de la adicción a los opioides. “En 1980, se publicó una carta al editor en The New England Journal of Medicine y lo que dijeron efectivamente, y sé que los autores en este momento desearían no haber publicado nunca esta carta al editor, fue que revisaron sus archivos para ver el número de pacientes que se vuelven adictos después de tomar medicamentos enhospital, y descubrieron que es extremadamente raro en pacientes médicos sin antecedentes de adicción ", dice Coop." La gente citaba esto sin leerlo; lo llamaban un estudio seminal y todas estas otras cosas. Y realmente cambió el proceso de pensamiento demuchos de nosotros en términos de prescripción [opioides] ".

Al mismo tiempo, Coop me dice que la industria farmacéutica había puesto a disposición grandes dosis de Oxycontin. “Era una formulación, una tableta que liberaba la Oxicodona, el ingrediente activo de Oxycontin, lentamente con el tiempo”, dice.Por lo tanto, podría administrar menos dosis que duren más. Por supuesto, mientras se libera la dosis lentamente, eso significa que en realidad hay más medicamento en las tabletas ".

La parte final de la “triple amenaza” que desató la tormenta perfecta para la epidemia de opioides llegó con una decisión de La Comisión Conjunta , un organismo que establece estándares para la atención médica en los EE. UU. “Establecieron estándares para la evaluación y el tratamiento del dolor en 2001”, dice Coop. “Y aunque afirman que no dijeron que el dolor debería tratarse como 'un quintosigno vital ', el documento que publicaron se interpretó de esa manera. De modo que cuando los pacientes ahora salían de los hospitales, se les evaluaba el dolor. Así es como creo que llegamos a donde estamos ”.

"Dónde estamos" es un lugar donde, para 2017, el número de muertes por sobredosis que involucran opioides incluidos los opioides recetados y los opioides ilegales como la heroína y los fabricados ilícitamente fentanilo fue seis veces mayor que en 1999, según CDC . “Tenemos este carácter de Jekyll and Hyde para los opioides porque son medicamentos que tratan a pacientes que realmente necesitan los efectos analgésicos de los opioides”, dice Coop. “Sin embargo, también tienen este otro efecto [dependencia]eso conduce a lo que actualmente es la crisis de los opioides. Es una cuestión de equilibrar los dos para maximizar su uso y minimizar su uso indebido ".

según Amy Feehan , un estudiante de posgrado en neurociencia en Tulane que forma parte de un grupo de investigadores que estudian un compuesto opioide no adictivo diferente, la parte complicada en el desarrollo de un opioide no adictivo es que, “la adicción es mucho más compleja que un gen, proteína,receptor o neurotransmisor ", dice." El proceso parece tener más que ver con la forma en que cualquier droga [incluidos los opioides] afecta el aumento de la dopamina [un neurotransmisor] en los centros de recompensa del cerebro. Las drogas como la heroína hacen que la dopamina aumente y provoquen euforia. Dado que este efecto se encuentra en el sistema nervioso central cerebro y médula espinal, puede evitarlo fabricando medicamentos que solo actúen en la periferia ". Sin embargo, desafortunadamente, la mejor forma de aliviar el dolor ocurre en el cerebro," por lo que la mayoría de loslos opioides restringidos no han llegado muy lejos ”, dice ella.

Sin embargo, uno de esos enfoques periféricos llevado a cabo por Christoph Stein , profesor de anestesiología y medicina de cuidados intensivos en Freie Universität Berlin , ha mostrado un gran potencial. “Todos los opioides disponibles actualmente activan los receptores de opioides en todo el cuerpo, es decir, tanto dentro como fuera del cerebro”, dice Stein. “Efectos secundarios adversos [por ejemplo, adicción, paro respiratorio y sedación] están mediados por la activación de los receptores de opioides en el cerebro. Por lo tanto, nuestro concepto [activación selectiva de los receptores de opioides exterior el cerebro] puede producir alivio del dolor sin provocar adicción, depresión respiratoria o sedación ”.

Con ese fin, Stein y su equipo han diseñado un nuevo compuesto NFEPP que se puede administrar "sistémicamente" léase: por vía intravenosa, activando los receptores de opioides exclusivamente en el tejido periférico lesionado sin provocar efectos secundarios en el cerebro como los opioides actualeshacer. El fármaco, en esencia, se dirige solo el área afectada por el dolor, y nada más. "NFEPP está dirigido a cualquier tipo de dolor inflamatorio asociado con lesión tisular, por ejemplo, dolor durante y después de la cirugía, dolor musculoesquelético por ejemplo, artritis, lesión nerviosa dolor neuropático, inflamación intestinalenfermedad, cáncer, trauma, etc. ”, dice Stein.

El equipo de Feehan, mientras tanto, está desarrollando una variante diseñada del neuroquímico endomorfina , que se encuentra naturalmente dentro del cuerpo. "Con la morfina, se inicia bastante rápido, luego se obtiene analgesia [alivio del dolor] durante una hora o dos, luego el efecto desaparece, por lo que debe volver a administrar la dosis,"Explica Feehan." Con nuestro compuesto de plomo [ ZH853] que estamos llevando a ensayos clínicos, en algunos casos, duró más de seis horas, lo que significa que no tiene esos altibajos, que es donde muchas personas se meten en problemas cuando tienenpara dosificar varias veces al día o se retiran durante la noche ".

La otra faceta única de estos nuevos compuestos analgésicos descubiertos por Feehan y su equipo es que, mientras que la morfina, la heroína y otros opioides de origen vegetal activan el sistema inmunológico, provocando una respuesta inflamatoria, su compuesto se encuentra naturalmente en el cuerpo, no causa ninguna interacción con el sistema inmunológico. "Eso está resultando ser un área donde entran en juego muchos efectos secundarios, como la adicción o el estreñimiento", dice.

Si bien estos nuevos enfoques suenan prometedores, incluso potencialmente milagrosos, debe tenerse en cuenta que todavía están muy lejos de llegar al mercado. "Depende en gran medida de muchos factores diferentes", dice Feehan. "La financiación es importante, y para un ensayo clínico de fase uno, una gran empresa farmacéutica [no moverá un dedo], por lo que tenemos que recaudar muchos fondos ". Sin mencionar, agrega," Un millón de cosas pueden salir mal en la fase uno. Luego tienes que pasar por las fases dos y tres, que son aún más grandes y caras. Así que es mucho tiempo ".

Ko dice que su compuesto AT-121, todavía en ensayos clínicos en modelos de primates no humanos, está, en términos conservadores, a seis u ocho años de obtener la aprobación de la FDA. “Tienen que pasar por muchos requisitos de la FDA, y luego de la FDA, después de presentar el IND [Nuevo medicamento en investigación], deben tener otros cuatro o cinco años de ensayos clínicos para demostrar que, en un rango de dosis específico, ese medicamento en particular es seguro y no causacualquier problema de toxicidad o seguridad ", dice." Por lo que se necesitan años y años para llegar a esa etapa ".

“Incluso el opioide no adictivo NFEPP más cercano al mercado todavía está buscando colaboraciones con compañías farmacéuticas y / o inversionistas”, dice Stein. “Si lo encontramos, NFEPP puede estar en el mercado dentro de tres a cinco años. ”

No es sorprendente que Stein diga que, en este momento, las grandes farmacéuticas se están alejando de cualquiera compuestos opioides debido a la crisis de los opioides y su problemas de litigio asociados enormemente costosos . "Esto puede obstaculizar el desarrollo futuro de opioides no adictivos", dice. En 2018, la FDA votó por un estrecho margen en contra de recomendar la aprobación del opioide intravenoso oliceridina de Trevena, que se demostró que induce menos problemas respiratorios que la morfina., de acuerdo a una Reuters informe. “En sus esfuerzos por frenar el abuso de opioides, la FDA ha estado alentando a los fabricantes de medicamentos a desarrollar alternativas a los analgésicos adictivos, mientras se niega a aprobar nuevas terapias con opioides”, según la agencia de noticias.

Coop me dice que un resultado positivo derivado de la desconfianza general hacia los opioides es que ha llevado a los científicos a investigar medicamentos analgésicos alternativos no opioides. De hecho, en su testimonio a principios de este año, Coop dice que nos dijosenadores en una audiencia sobre Manejo del dolor durante la crisis de opioides que la nueva droga más prometedora es en realidad el cannabis. "No creo que ninguno de los senadores quisiera sacar a relucir la marihuana medicinal, pero una vez que lo mencioné, todos estaban, incluido Mitt Romney, por cierto, emocionados dehablar de ello ", dice." El cannabis medicinal tiene su potencial. Hay muchos mecanismos diferentes que podemos estudiar para tratar el dolor. [El cannabis] no es malo, no es aceite de serpiente, está en algún punto intermedio ".

Aún así, Coop dice que la razón por la que su enfoque sigue siendo desarrollar compuestos opioides menos adictivos, en lugar de girar su investigación hacia otros medicamentos, no es solo porque su experiencia radica en los opioides, sino porque los opioides funcionan mucho mejor que cualquier otra cosa en términos deduración de la acción y capacidad para eliminar el dolor. "Los opioides tratan tantos niveles y niveles de dolor tan severos", dice. "Los cannabinoides tratan ciertos tipos de dolor, no todos los tipos de dolor". Sin embargo, a pesar de esto, y a pesar de su optimismo conCon respecto al desarrollo de su compuesto opioide menos adictivo, Coop no está dispuesto a arriesgarse a llevar al mercado otro opioide analgésico que tenga potencial de abuso. "Prefiero asegurarme de que puede tomar un poco más de tiempo y hacerlo correctamente", dijo.dice.

Sin embargo, incluso si los farmacólogos pueden sintetizar una nueva marca de compuestos a base de opioides que no tienen el mismo potencial de abuso, Ko advierte que no hay una solución milagrosa para resolver la crisis de los opioides. “La epidemia de opioides tiene varios factores quecontribuyó a la situación actual ", dice." Si, en un entorno clínico, un médico prescribe un opioide con potencial de abuso, eso podría causar un problema. Pero al mismo tiempo, a muchas personas en la calle les gusta consumir opiáceosen un sentido recreativo para experimentar la euforia ". Es una faceta de la crisis de opioides que Ko dice que no se solucionará con una forma menos adictiva de analgésico." Eso no tiene nada que ver con el analgésico opioide ", dice.Es tan fácil sintetizar fentanilo, o es tan fácil que alguien compre fentanilo y lo envíe por correo internacional. Eso está causando la mayoría de las sobredosis ”. Esencialmente, la población de personas que, según Ko, es la“ principal fuerza impulsora de la epidemia de opioides"- los que lo hacen por diversión - ganaronNo se salvará con estas nuevas drogas.

Además, con tanta matanza como consecuencia de la epidemia de opioides, es difícil ver cómo incluso aquellos que sufren de dolor crónico podrían estar dispuestos a confiar en estos nuevos analgésicos no adictivos una vez que estén disponibles.Probablemente serán las mismas compañías farmacéuticas responsables de la crisis actual impulsando los nuevos medicamentos. "Va a haber un problema de credibilidad", admite Coop. Luego hace una pausa por un momento, antes de continuar, "¿Pero alguna vez ha sufrido de dolor crónico?Ve a hablar con un paciente con dolor crónico y eso responderá a tu pregunta. Están desesperados por recibir medicamentos ".

Tan desesperado, de hecho, que cuando publicó noticias de su complejo en pequeños sitios web, Coop me dice que ya recibió llamadas telefónicas de personas que pedían el medicamento. "Primero dimos demasiado en el sentido de que las distribuimos demasiado rápido", Dice." Ahora nos hemos alejado demasiado. Será necesario construir de nuevo la confianza, pero la gente está sufriendo ".

Y cuando la gente está sufriendo, la solución a menudo es lo que sea necesario para hacer que ese sufrimiento termine, al diablo con el bagaje que conlleva.